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本網(wǎng)訊（生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）近日，我校生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院潘秉興課題組與張文華課題組合作在綜合性期刊Science Advances上發(fā)表了題為“Enhanced Rap1 small GTPase activity in the ventral hippocampus drives stress-induced anxiety”的研究論文。該研究揭示了腹側(cè)海馬區(qū)錐體神經(jīng)元中小G蛋白Rap1的異常激活是介導(dǎo)慢性應(yīng)激誘發(fā)焦慮樣行為的重要分子機制。

焦慮障礙是全球發(fā)病率最高的精神疾病，給患者家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，對其發(fā)病機制的認(rèn)識不足，嚴(yán)重制約了新型診療策略的研發(fā)。因此，深入揭示焦慮障礙發(fā)生發(fā)展的分子病理機制，不僅對闡明其生物學(xué)基礎(chǔ)具有重要理論價值，更能為臨床診療實踐提供新的干預(yù)靶點。小G蛋白Rap1作為Ras超家族重要成員，通過GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)轉(zhuǎn)換發(fā)揮“分子開關(guān)”功能，密切參與調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育、突觸可塑性以及神經(jīng)元興奮性，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶及情感表達(dá)。然而Rap1在焦慮障礙中的作用尚不清楚。

本研究發(fā)現(xiàn)慢性壓力應(yīng)激選擇性上調(diào)海馬區(qū)Rap1活性（Rap1-GTP水平升高），而不影響其總蛋白表達(dá)。進(jìn)一步篩選發(fā)現(xiàn)腹側(cè)海馬錐體神經(jīng)元中Rap1活性上調(diào)對于慢性應(yīng)激致焦慮至關(guān)重要。機制上，Rap1激活通過促進(jìn)電壓門控鉀通道Kv4.2 Thr607位點磷酸化，降低A型鉀電流，導(dǎo)致錐體神經(jīng)元過度興奮。通過特異性抑制腹側(cè)海馬錐體神經(jīng)元Rap1活動或阻斷Kv4.2 Thr607位點磷酸化，均能有效逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激引起的錐體神經(jīng)元過度興奮及其促焦慮效應(yīng)，提示靶向Rap1/Kv4.2信號可能作為焦慮障礙治療的潛在干預(yù)靶點。

在本研究中，生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院潘秉興研究員和張文華研究員為本文的共同通訊作者，潘瀚卿博士（現(xiàn)為南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院助理研究員）、劉偉柱博士（現(xiàn)為南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院副研究員）和博士研究生楊翠珠為論文的共同第一作者，南昌大學(xué)為本文唯一通訊單位。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、江西省自然科學(xué)基金、南昌大學(xué)相關(guān)基金資助。

原文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt3163

審校：許航、涂金鳳、朱文芳、陳小赤